我们以前已经介绍过多发性骨髓瘤(MM)，它是一种较易误诊的恶性浆细胞肿瘤，误诊率高达40%以上，但随着反应停、万珂和雷那度胺等新药的应用，患者的生存期已明显延长。
最近，我们病房连续收治了三四例从全国各地来的患者，当地医院怀疑患者得了淀粉样变性， 那么，什么是淀粉样变性呢?
淀粉样变性是一种比较少见的全身系统性疾病，常累及患者肾脏、心脏、肝、胃肠道、肺、骨骼、骨髓、免疫系统、中枢或周围神经及软组织(包括舌、皮下脂肪)等多个脏器，严重者出现尿毒症、心功能衰竭或猝死。
淀粉样变性的发生是机体内一种淀粉样纤维蛋白沉积物引起的，这种沉积物经特殊的染色——刚果红染色阳性。这种淀粉样物质可以是免疫球蛋白轻链、转甲状腺素、纤维蛋白原A、载脂蛋白A等蛋白物质组成。故淀粉样变性可以由骨髓瘤等恶性浆细胞病引起(与骨髓瘤伴发)，也可以由甲状腺疾病或自身免疫系统疾病引起。
60%的淀粉样变性患者确诊时年龄50～70岁，诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，诊断主要依赖骨髓、肾脏、腹壁脂肪、舌等受累组织病理学检查：淀粉样蛋白质刚果红染色阳性：普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色;偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射。
淀粉样变性器官受累的诊断标准
肾脏24小时尿蛋白>0.5g，且主要为白蛋白
心脏超声：平均室壁厚度>12 mm ，排除其他病因
肝脏总长度>15 cm(无心衰)或碱性磷酸酶>1.5倍正常高限
神经系统周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变
自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调(排除直接由胃肠道淀粉样变所导致)
胃肠道有症状并经直接活检证实
肺有症状并经直接活检证实
影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变
软组织巨舌;关节病;跛行(由血管淀粉样变引起);由活检证实的肌病或假性肥大;腕管综合征
淀粉样变性的治疗主要采取与多发性骨髓瘤类似的化疗方案治疗，较有效的药物有万珂、马法兰、糖皮质激素(包括地塞米松和强的松等)等药物组成的化疗方案化疗，符合标准的患者也可采取干细胞移植治疗。
但与骨髓瘤不同的是，抗骨髓瘤治疗有效的患者大部分2个疗程开始显现出疗效，而淀粉样变性的患者治疗的显效时间可能需要更长时间，需要4个疗程或更多疗程。在脏器功能改善方面，可能蛋白尿或肾功能的改善会较早出现。心脏受累的患者面临的风险更大，治疗比较困难。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。
常用化疗方案：
1.经典的 MP 方案（马法兰/泼尼松），很多后来新的方案都是以此方案为基础。
2.近年来新的方案：MPV 方案（马法兰/泼尼松/硼替佐米），MPT 方案（马法兰/泼尼松/沙利度胺）。
3.常用于骨髓移植前的诱导化疗方案：PAD±T 方案（硼替佐米/阿霉素/地塞米松±沙利度胺），TAD 方案（沙利度胺/阿霉素/地塞米松），TCD 方案（沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松）。
4.应用较少，主要用于原发耐药的患者：RD 方案（来那度胺/地塞米松）、RVD 方案（来那度胺/硼替佐米/地塞米松）、HD-CTX（大剂量环磷酰胺）、DCEP±B 方案（地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米）。
个别诊疗中心根据实际情况的其他组合方案。
化疗固然重要，但是其他的辅助治疗同样重要，建议可以在放化疗期间配合上中医来巩固治疗，中药比较平和，没有副作用，病人一般都是可以接受的，而且癌症病人一般通过服用中药大多都可以做到减轻痛苦，延长生命，提高生存质量的。而且中药还可引起减毒增效，提高身体的免疫力，就诊化疗的副作用。在这个期间饮食宜清淡，忌辛辣，油腻，不易消化的饮食。同时保持心情舒畅，这样对病人身体恢复是非常好的。
世界艾滋病日的思考：世界艾滋病日(12月1日)刚刚过去，在国际卫生组织(WHO)宣布艾滋病(像多发性骨髓瘤一样)成为可控制的慢性病之际，我们非常痛心地发现，我国青年学生艾滋病的感染率却以50%增加速度在蔓延。艾滋病病毒攻陷了我们的人体免疫功能，患者体内的CD4+的T淋巴细胞几乎降为0，患者可能最终因为感染或肿瘤死亡。
为什么呢?因为艾滋病病毒造成了我们人体的免疫缺陷!
那么，什么是人体免疫功能?它是如何发挥作用的?
人体的免疫功能：包括细胞免疫和体液免疫。细胞免疫包括T淋巴细胞、NK细胞和单核细胞等，均为白细胞。体液免疫主要是指流动在血浆中的免疫球蛋白、补体等。人体的免疫系统主要是监视和防御，若发现异常细胞或微生物(细菌或病毒等)，可以将之吞噬、攻击或杀灭。
单克隆抗体：单克隆抗体(简称单抗)可与体内特异性的抗原结合，从而产生免疫反应。抗原-抗体的结合像钥匙开锁一样，具有唯一性和特异性。如CD38单抗进入人体后，可与骨髓瘤细胞膜上的CD38抗原特异性结合，从而像导弹一样，精准地消灭骨髓瘤细胞。
美国FDA批准的第一个抗多发性骨髓瘤单抗daratumumab
2015年11月16日，美国FDA加速审批通过了Darzalex (daratumumab)用于治疗至少接受过三次既往治疗的多发性骨髓瘤患者。这是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体。
Daratumumab是一种人源化免疫球蛋白IgG1抗体，针对肿瘤浆细胞表面的CD38分子。“把肿瘤细胞表面分子作为靶点的思路，发展出了治疗肿瘤的新疗法。Darzalex为对其他治疗方法耐受的多发性骨髓瘤患者提供了一个新的治疗选择”美国FDA药品评价与研究中心的Richard Pazdur博士说到。
Darzale通过注射给药，其安全性和有效性通过两个开放性临床试验得到了阐述。在一个临床试验中106名多发性骨髓瘤患者接受Darzale单药治疗，29%患者获得了完全或部分缓解，缓解的中位持续时间达到7.4个月。在另外一个临床试验中42名多发性骨髓瘤患者接受Darzale单药治疗，36%患者获得完全或部分缓解。
Daratumumab是强生公司开发的一款抗肿瘤产品，FDA于2013年5月授予daratumumab治疗多发性骨髓瘤的突破性药物资格，这也是该公司肿瘤线中荣誉突破性药物资格的第二款产品。
由于单克隆抗体和化疗之间具有协同作用，将来daratumumab很可能与化疗联用。体外研究表明，如果我们联合使用daratumumab和来那度胺，对骨髓瘤细胞的杀伤作用是巨大的。对于其它治疗失败、即将被疾病击倒的骨髓瘤患者，daratumumab是全新的一类药物，对于复发难治骨髓瘤细胞具有较大杀伤活性，这无疑是一个好消息
美国FDA批准的第二个抗多发性骨髓瘤单抗Elotuzumab
2015年11月30日，美国FDA批准了Empliciti(elotuzumab)与来那度胺和地塞米松联用，治疗既往接受过1到3次治疗的多发性骨髓瘤患者。
Elotuzumab是一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7(它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞)的单克隆抗体，它通过直接靶向骨髓瘤细胞、同时增加NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重和连环攻击。
在一个开放和随机的临床试验中，验证了elotuzumab的安全性和有效性。试验入组了646名对既往治疗耐受的多发性骨髓瘤患者。Elotuzumab组(Elotuzumab加来那度胺加地塞米松)的中位无疾病进展生存时间(PFS)19.4月，对照组(来那度胺加地塞米松)的中位无疾病进展生存时间仅(PFS)14.9月。Elotuzumab组的总有效率是79%，而对照组仅65.5%。
符合试验条件的患者为处于疾病早期阶段的复发或难治骨髓瘤患者，患者之前接受过1-3种疗法(中位2次;范围1-4)。先前疗法包括硼替佐米(70%)，沙利度胺(48%)和来那度胺(6%)。在标准疗法中添加elotuzumab并未显著增加不良反应。总体来讲，这种药物耐受性良好，而且并未降低患者的生活质量或加剧症状负担，对生活质量也无有害影响。
Elotuzumab组15%的患者发生3/4级不良反应，包括嗜中性粒细胞减少症(elotuzumab组和标准组分别为25%和33%)和贫血(15%和16%)。两组的剂量调整后感染率相同。
在试验参与者中，两个有高危特征的亚组患者——发生基因异常17p缺失和t(4;14)——似乎可从elotuzumab中获益，而常规疗法对这一高危患者似乎不太有效。
Elotuzumab是百时美施贵宝和艾伯维共同开发的药物，这项研究是一种创新性疗法——将精确靶向的免疫疗法与常规骨髓瘤疗法结合，为复发难治骨髓瘤患者提供了新的希望。
多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，随着我国人口的老龄化，发病率呈逐年上升趋势。我国MM患者平均发病年龄为61岁，欧美国家平均70岁。目前，骨髓瘤仍然被认为是一种不能治愈的疾病，治疗上以化疗和造血干细胞移植为主。骨髓瘤细胞通常局限于骨髓内，约6%一20%骨髓瘤患者在初次诊断或病情进展时发生髓外浆细胞浸润引起髓外病变，少数基至以髓外病变为首发症状。
骨髓瘤伴随的髓外病变可累及全身各脏器，造成复杂多样的临床表现。最常见的髓外病变部位为肌肉软组织，有的浸润椎管而引起截瘫。无论是在初诊或病程中发生髓外病变，多提示为高危和预后不良，且多对常规化疗方案反应较差。
病情稳定后停止化疗的骨髓瘤患者出现哪些症状，应警惕骨髓瘤病情复发，基至出现髓外病变呢?
(1)持续疼痛或原有骨痛突然加重。
(2)恶心、呕吐、腹泻、厌食。
(3)不明原因的体重明显减轻。
(4)不明原因的贫血加重或血色素下降。
(5)发热。
(6)出现皮疹或出血。
(7)尿中泡沫增多，尿量减少。
(8)乏力，头晕耳鸣加重或血常规中血红蛋白下降。
(9)胸腰部皮肤出现束带感等感觉异常。
(10)腰痛或背痛加重后下肢无力，基至不能行走。
(11)大小便出现障碍。
骨髓瘤伴髓外病变的患者，核磁共振或PET-CT检査往往发现脊柱旁出现骨髓瘤细胞浸润引起的髓外包块，后者压迫脊髓中的神经引起感觉、运动异常或大小便障碍。
骨髓瘤伴髓外病变往往为急症，需要化疗或手术快速使肿瘤包块缩小或去除，减轻神经压迫，否则神经压迫过久将转为不可逆，患者的运动或大小便异常可能难以恢复、严重影响患者及家人的生活质量，应引起足够的警惕及重视。
多发性骨髓瘤(MM)近几年在国内外的发病率均有增高，随着广大医务人员对该病认识的提高诊断水平也在提高。下面我将在临床工作和会诊中对MM诊治的一些体会和存在的问题从诊断、治疗、并发症处理和新药临床试验四方面作一下说明。
多发性骨髓瘤诊治中的一些体会
一、诊断：
(一)MM总的来说是一种老年病，虽然近几年发病年龄有提前，20或30多岁也有发病，但对于年轻患者，特别是20岁以前的患者MM的诊断要慎之又慎，严格按照MM的国际诊断标准诊断，同时需要除外自身免疫病、肝病或淋巴瘤等引起的球蛋白增高，不要轻易下诊断甚至化疗。
(二)合并脊椎骨质破坏的患者，由于病变周围特殊的解剖位置神经较多，我们已用核磁检查代替普通X线检查，以早期发现骨质破坏附近的神经或软组织受累，这些影响整个治疗策略特别是干细胞移植的进行。
(三)化疗过程中由于患者年龄大及大剂量激素的应用，患者易发生肺部真菌感染，我们的体会为行肺部高分辨CT检查(代替X线平片)，因为肺部真菌感染危害性大，抗真菌治疗每天花费1000-2000元或更多，不易根治(化疗后抵抗力下降时易复发)，而且延误下一疗程的化疗。
一、治疗
(一)万珂(硼体佐米)：是目前治疗MM最快速有效的药物。
1、60-70%患者2疗程显示明显效果，3-4疗程(2任何用花费10-12万元)后可停化疗改为干细胞移植或维持治疗。
2、万珂对MM肾病可快速控制病情，发现及时的患者可脱离血液透析，减少大量花费。
3、万珂可迅速控制骨痛症状，并有成骨作用。
(二)传统方案：如MP、M2联合反应停、CTD等在经济不允许或高龄患者疗效也可以。
(三)干细胞移植：MM中对年龄小于65岁的患者首选自体外周血干细胞移植。
自从万珂(硼体佐米)应用于MM治疗显示出较好的治疗效果(万珂基础方案完全缓解率可达40%左右，传统方案小于5%)至今，是否需要干细胞移植的争论一直没有停止过(也是患者及家属最常问及我们的问题)。但从目前国内外大宗的病例统计分析看，自体外周血干细胞移植的疗效仍优于化疗。
(四)维持治疗：仍为难题。现有反应停、干扰素、强的松甚至万珂等药维持。但仍处于研究中。MM仍为不可治愈的疾病，目前的任何治疗均不能根治。如果维持治疗使之不复发，MM就可变为可治愈了。
二、并发症处理
(一)骨病：80%左右的患者合并MM骨病，有时会引起截瘫等。我院有不少外地转诊来的患者，不少为难治复发的患者，有时突然出现急症—如站不起来了等，不必惊慌和担心，除一般的常规处理外，我们与骨科热心骨髓瘤事业的一教授已进行了多年合作，形成了骨髓瘤内外科诊治的快速绿色通道，使患者及时手术治疗，尽可能少的延误化疗，而不是使患者在转科中扯皮(由于血液病患者术中易出血，不少外科大夫不愿为其手术)，这方面我们已积累了丰富经验。
(二)肾病：50%左右的患者合并MM肾病，其中30%左右的患者会发展为尿毒症。有的患者一来住院就为最晚期，合并截瘫及尿毒症。这些患者除一般的肾病治疗外，血液透析是必不可少的。
在血液透析中需要与肾内科的合作，在经历了血液透析造瘘管反复堵塞、反复造瘘、抗凝剂量大反复出血等教训和多年磨合后，我们与透析室一热心骨髓瘤事业的博士取得了很好合作，在万珂基础方案的化疗配合下，使不少患者恢复了自主肾功能，脱离了对血液透析的依赖，有的还进行了自体外周血干细胞移植治疗。
存在的问题
MM的发病可能是多信号通路异常所致，所以有时不同的药物在不同的患者会产生意想不到的效果。比如有万珂或异基因骨髓移植复发的患者CPT新药临床试验疗效不错。
但是，我们应清楚地认识到以下问题：
1、MM近几年的生存虽由5年提高至目前10年左右，但仍为慢性疾病，病程中出现一些病情的反复，如M蛋白或骨髓浆细胞轻度升高是难免的，不必动辄上一大的化疗方案。曾有一外地来我院的患者，走遍了全国的大型医院，化疗方案用了无数，M蛋白或骨髓浆细胞稍升高一点家属就异常紧张，要求上化疗，但已无合适方案可用。
2、MM目前常用的化疗方案中，万珂基础方案起效快，MP等传统化疗方案稍慢，但也应观察2-3疗程再换方案，不要轻易否定一方案。有外地转诊来的患者一疗程换一方案，使患者失去了加入国际多中心临床试验的机会。
迄今为止，化学治疗是本病最常用也是最基本的治疗方法，比过去单纯采用对症或支持疗法的疗效有了明显的提高。近年来采用各种新的药物及联合化疗，疗效的提高比过去更加明显。经过这些治疗，患者的症状缓解或消失，并发症减少，寿命延长。近年来，开展用生物因子干扰素，单克隆抗体等治疗的研究，取得更加明显的疗效。骨髓移植同种同基因或异基因的骨髓，从理论上讲，有可能治愈本病，是一项新的治疗方法。
(1)化学治疗
化学治疗对本病的疗效不如其他恶性血液病满意，与Hadgkin病相比，约80%的病例包括晚期病例在内，完全缓解率为80%。但在晚期的骨髓瘤中，用化疗完全缓解则少见。尽管如此，化疗仍是目前最为常用的治疗，理由是应用比较方便，相对比较安全;经过治疗，症状可以好转，使寿命延长。
(2)放射治疗
局部的病变可采用局部放射治疗。全身照射还用于骨髓移植前的预处理，结合化疗进行，以抑制移植物的排斥反应。
(3)骨髓移植
对骨髓瘤患者采用骨髓移植，包括自体骨髓移植，同种同基因骨髓移植(在挛生兄弟间)或进行HLA相合的同各异型移植。
(4)干扰素治疗 高度纯化及重组的α-干扰素有抑制肿瘤及增强免疫杀伤肿瘤细胞的作用。治疗骨髓瘤临床上单用疗效一般为30%。与化疗合用，可提高疗效。也可用于化疗后的维持治疗，以延长缓解期及生存期。
(5)蛋白酶小体抑制剂：硼替佐米(Bortezomib)，商品名万珂TM (Velcade?)
硼替佐米是一种小分子的水溶性二肽硼酸化合物，属于第 2代蛋白酶小体抑制剂,可使肿瘤细胞的生长停滞在细胞周期的S期和G2~M期,使细胞分裂停止,导致细胞凋亡。
适应证：2003年 5月美国FDA批准用于至少接受过2种以上疗法且病情已出现恶化的复发性和难治性多发性骨髓瘤(MM)患者。
剂量及用法：本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg/m2，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、7和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3~5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。
在一项多中心的临床研究中，202例至少接受2种以上疗法的患者，其中98例在最近的6次治疗后，病情仍恶化。每疗程包括每周2次，静脉推注本品1.3mg/m2(每支含硼替佐米无菌粉末 3.5mg, 仅供静脉注射用)， 共进行2周，休息10天，共8个疗程。
国外报道20例复发性/难治性MM患者。给药方案为VDD：单次注射硼替佐米1.3 mg/㎡，d1、4、8和11给药，紫杉醇30 mg/m2 ，d4，口服地塞米松40 mg，d1~4。3周为1个疗程，共 6个周期，此后每周给1次硼替佐米，地塞米松d1~4，每5周1个周期。结果表明，CR + nCR(接近完全缓解) 33%, 非常好的部分缓解+部分缓解(VGPR + PR)达22%，轻微反应(MR)28%，总有效率 (CR, nCR, VGPR, PR, MR) 为 83%，1例病情稳定，2例病情进展(11%)。显示 VDD 是MM非常有效的治疗联合治疗方案。
最常见的不良反应是虚弱65%(包括疲乏、不舒服、无力)，其他依此是恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(43%)、便秘(43%)、血小板减少症(43%)、外周神经病变(37%)、发热(36%)、呕吐(36%)和贫血(32%)。14%的患者出现4级严重不良反应，如血小板减少症(3%)和中性粒细胞减少症(3%)。
英国政府也于 2004年批准该药物用于多发性骨髓瘤的治疗。基于药物的安全性、有效性, 对于该药物的基础研究, 扩大到其他骨髓源性肿瘤和一些实体瘤, 如淋巴瘤、前列腺癌, 以及头颈部肿瘤等。硼替佐米可作为单一治疗或者合并其他药物使用, 如合并地塞米松、左旋本丙氨酸氮芥、MTX等,能增加后者的肿瘤细胞的细胞毒性,化疗药物用量可减少 10000～100000倍。